2023年9月(yuè)，真邁生物(wù)合作客戶複旦大(dà)學附屬中山醫院孫愛(ài)軍和(hé)葛均波團隊在《Redox Biology》(IF: 11.4) 雜(zá)志上發表了(le)一篇題爲“缺血再灌注模型中内源性腺苷的(de)積累通(tōng)過表觀遺傳重編程改善心肌細胞代謝”的(de)科研文章(zhāng)。該文章(zhāng)探討(tǎo)了(le)心髒細胞中腺苷激酶（ADK）在心肌缺血再灌注（I/R）損傷中的(de)作用(yòng)，并探索了(le)其作爲治療靶點的(de)潛力。研究發現，通(tōng)過抑制ADK，可(kě)以導緻心肌細胞内腺苷積累，降低DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的(de)表達，并引起基因組的(de)低甲基化(huà)。此外，ADK敲除還(hái)增加了(le)胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）的(de)轉錄，促進心肌細胞的(de)葡萄糖代謝。這(zhè)些變化(huà)共同作用(yòng)可(kě)以減輕心肌缺血再灌注損傷，該研究提供了(le)一種新的(de)治療策略。

研究者構建了(le)不同時(shí)間點的(de)I/R小鼠模型，使用(yòng)真邁生物(wù)GenoLab M測序儀對(duì)I/R組和(hé)對(duì)照(zhào)組樣本進行了(le)轉錄組測序。結果表明(míng):相對(duì)對(duì)照(zhào)組，ADK基因的(de)表達在I/R組顯著上調。通(tōng)過與ADK相關通(tōng)路分(fēn)析發現，在I/R組中，ADK、DNMT1（DNA甲基化(huà)轉移酶1的(de)編碼基因，負責在細胞分(fēn)裂過程中維持DNA甲基化(huà)水(shuǐ)平）和(hé)其他(tā)代謝相關基因發生了(le)顯著變化(huà)(圖2C)。此外，相關性分(fēn)析顯示，ADK與IGF-1（胰島素樣生長(cháng)因子1的(de)編碼基因，對(duì)細胞生長(cháng)、增殖和(hé)存活起重要作用(yòng)）呈強負相關，與DNA甲基化(huà)相關編碼基因呈中等負相關(圖2D)。

圖2 ADK被發現是參與I/R期間代謝變化(huà)的(de)潛在候選基因

此外研究發現，敲除心肌細胞中ADK基因可(kě)以導緻細胞内腺苷積累，降低DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的(de)表達，并導緻DNA低甲基化(huà)狀态。這(zhè)些變化(huà)與改善心肌細胞的(de)葡萄糖代謝和(hé)減輕心肌I/R損傷有關。ADK的(de)缺失通(tōng)過調節DNMT1和(hé)胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）的(de)表達，發揮心髒保護作用(yòng)。IGF-1的(de)表達增加可(kě)以逆轉ADK缺失對(duì)心肌I/R損傷的(de)保護效應，表明(míng)增加IGF-1表達可(kě)能具有治療心肌I/R損傷的(de)潛力。最後通(tōng)過動物(wù)模型和(hé)細胞實驗，研究人(rén)員(yuán)進一步探索了(le)ADK缺失對(duì)心肌能量代謝的(de)影(yǐng)響，并發現ADK/DNMT1/IGF-1軸在調節心肌細胞能量代謝中起著(zhe)重要作用(yòng)。

總的(de)來(lái)說，該研究揭示了(le)心肌細胞中ADK的(de)缺失對(duì)心肌I/R損傷的(de)保護作用(yòng)，以及ADK/DNMT1/IGF-1軸在調節心肌能量代謝和(hé)心髒保護中的(de)重要性。

本研究通(tōng)過轉錄組測序發現ADK基因在I/R組中高(gāo)表達，随後探究了(le)ADK在心肌I/R損傷中的(de)作用(yòng)及其對(duì)葡萄糖代謝的(de)影(yǐng)響。研究表明(míng)，ADK缺失誘導的(de)腺苷積累和(hé)随後DNMT1和(hé)IGF-1表達的(de)調節有助于觀察到的(de)心髒保護作用(yòng)。這(zhè)些發現有助于我們理(lǐ)解心髒健康和(hé)患病狀态下(xià)代謝與表觀遺傳修飾之間複雜(zá)的(de)相互作用(yòng)。

Wang P, Gao R, Wu T, et al. Accumulation of endogenous adenosine improves cardiomyocyte metabolism via epigenetic reprogramming in an ischemia-reperfusion model[J]. Redox Biology, 2023, 67: 102884.